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首先評估合成路線

通常認為NDMA來源需要同時具備二甲胺和亞硝化試劑，在雷尼替丁中發現NDMA的初始階段，一致認為是制造過程中的引入。

1. 制造工藝中使用了硝基甲烷，硝基甲烷的制造可能會使用到亞硝酸鈉，而另一片段的合成使用了二甲胺，因此如果兩者殘留相遇將會產生NDMA。

1. 不過二甲胺和亞硝酸胺之間相隔四個純化步驟，有的步驟還是高真空蒸餾，因此這兩者歷經萬險相遇的概率微乎其微。

2. 二甲胺使用及殘留過程中如果遇到亞硝化試劑也是有可能產生NDMA，進而污染API。

   二甲胺使用步驟中沒有額外的亞硝化試劑來源，而且二甲胺沸點極低，很難殘留，通過LC-HRMS對中間體檢驗，發現二甲胺的殘留均小于0.25mcg/g。

3. 一些溶劑的回收使用也是有可能引入亞硝化試劑以及二甲胺，

   該工藝的溶劑回收僅局限于該階段的工藝使用，不會相互交叉污染。

4. 制劑的生產過程以及輔料也有可能引入二甲胺和亞硝化試劑。

   制劑的生產過程評估不會引入，輔料中均不含有二、三級胺結構單元，所有的輔料都不存在大量引入亞硝化試劑的可能（水中有痕量）。

1. 本身降解的二甲胺可能會產生NDMA。

   通過雜質和降解研究發現，雷尼替丁中的二甲胺均沒有失掉。

通過以上信息可知：雷尼替丁中的NDMA不是工藝過程引入，也不是降解的二甲胺氧化或者和其他亞硝化試劑共存產生。

其次調查真實產生原因

檢測了不同批次的NDMA含量，這些藥物是2010~2019年生產得到。

分析結果得到：

• NDMA的含量和制造日期有聯系，生產日期越早相應的NDMA含量越大

• 原料藥中的含量高于制劑中含量，而且同一批次原料藥制備成制劑，NDMA的生成速率也會降低

短期穩定性研究

通過7天的加速實驗發現供應商的兩種工藝間存在差異，生成NDMA的速率相差很大，而這兩種工藝唯一的不同點就是成鹽和重結晶。

因此需要研究重結晶工藝的影響。

物理性質的測定

通過XRD檢測兩種工藝的物料晶型一致，但是通過SEM觀察微觀晶體形態發現了差異：

工藝1的晶體外觀為不規則小球狀，而工藝2得到的晶癖為柱形。

工藝1得到的不規則小球容易吸附水分，具有較低的分解溫度。

通過固態核磁分析兩種工藝中使用的溶劑均是在晶體外圍，沒有嵌入到晶格中，工藝1得到的小球外圍殘留了更多的溶劑。

加速穩定性研究

研究了溫度和濕度對兩種工藝得到的原料藥穩定性的影響。

結論是：

1. 溫度和相對濕度的升高都增加了NDMA的形成速度。

2. 柱狀晶在低相對濕度下更穩定，但在較高相對濕度下與水的相互作用導致NDMA的生成速率增加。

綜合以上數據分析

• 雷尼替丁的結晶控制以及晶癖是雷尼替丁中NDMA形成速度的關鍵因素。

• 由于不規則晶癖容易吸附水分，導致NDMA生成速率增加，而根據數據發現，水分是促進NDMA生成的因素。

不過仍舊沒有解決NDMA產生的原因，需要繼續調查：

與雜質反應的假設

肟類雜質在理論上可以提供亞硝化試劑，因此研究了藥典中的雜質G。

不過使用含雜質G較高的批次進行穩定性考察，發現雜質G并沒有加速NDMA生成。

而且加入亞硝酸鈉或者亞硝酸可以發現生成主要的是降解產物，只有極少量的NDMA。

結論是：無論是肟類還是亞硝酸鈉作為雜質引入，都不被認為是降解產生NDMA的主要原因。

同位素標記研究

制備氘代的雷尼替丁樣品1；

制備了氘代雷尼替丁和雷尼替丁混合樣品2。

兩種物料均是柱狀形態。

純氘代樣品1通過降解實驗只得到M+7分子量的NDMA，說明NDMA是結構中的二甲胺和硝基降解到得到，沒有外源的二甲胺和亞硝酸試劑導致NDMA產生。

混合樣品2降解得到四種分子量的NDMA:M+0,M+1,M+6,M+7,說明分子間反應也會發生。

因此雷尼替丁中的NDMA產生途徑是：藥物結構中的硝基和二甲胺反應產生，至于反應機理，作者說還沒有研究明白。

不過一些含有硝基結構的化合物作為亞硝化試劑已經被研究，比如溴代硝基甲烷、三氯硝基甲烷和四硝基甲烷等等。

想繼續探究機理的可以參考上文：史上最全 亞硝胺基毒的全部產生途徑和機理

這一通推理確實過癮，不過含有這些基團的藥物估計都已經躲在角落瑟瑟發抖了，哦，不對，是藥企。