內容來源：深藍觀
本月，MPP（藥品專利池組織）宣布了與27家仿制藥廠達成協議，對其開放專利，并供應給105個中低收入國家。
無獨有偶的是，早在2020年5月份，吉利德也和位于印度及巴基斯坦的仿制藥生產商簽署專利許可協議，擴大瑞德西韋在中低收入國家的供應。
放開專利，讓這些地區以一個生產成本的價格，去獲得最新的特效藥。這是這批有完備研發體系的MNC（跨國藥企）藥廠，一直以來會做的一件公益事業，也是一種品牌的塑造。
早在上個世紀80年代末的中國，事實上也曾經作為“中低收入國家“，接受過外資大廠在醫藥產品上的饋贈：默沙東在1982年以一個象征性的價格，把基因工程乙肝疫苗送給了中國，一改彼時國內乙肝泛濫的局面。
而這一次，MPP和前年瑞德西韋的開放生產授權地區中，都不包括中國。這背后是中國自己的制藥工業逐漸成型。
但是，新冠疫情沒有結束，新冠藥物的研發和生產布局都在如火如荼的進行中。無論是戰略儲備，還是未來放開之后的真實治療需求，中國都需要自己的新冠藥物，來和疫苗一起來保障。
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疫情反復，新冠口服藥的意義
談新冠口服藥之前，有一個沒辦法回避的問題，就是疫情的走向和國家的開放態度。
奧密克戎究竟意味著什么？我們離新冠疫情結束還有多遠？對這些問題，目前全球都趨于樂觀，不過也仍有許多未知的可能。
1月19日，《柳葉刀》網站發布華盛頓大學健康計量與評估研究所主任Christopher Murray的評論文章，題為《新冠病毒還將繼續，但大流行的結束不遠了》，傳遞著新冠危害減弱的信號。
在那前一天，世衛組織突發衛生事件規劃執行主任Mike Ryan在達沃斯世界經濟論壇的在線會議上也表達了同樣的意思：新冠引發的緊急狀態有望在今年終結。
Christopher Murray判斷的理由包括：奧密克戎感染者的無癥狀比率較高。他使用英國和南非的官方數據計算出，這個比率超過90%。他還分析，近期全球大部分國家都正遭遇奧密克戎感染高峰，新冠每日感染量增加了30多倍，但報告的病例只增加了6倍，也說明無癥狀及輕癥患者比例大為增加。
不過，情況也并非全部樂觀。
比如，他指出，雖然感染者病情嚴重程度下降，但大量感染者仍會給醫療系統帶來短期巨大壓力。同時，目前研究發現疫苗針對奧密克戎毒株的保護力明顯下降，而且未接種疫苗者、免疫力低下的人群仍是重癥高危群體。
這種狀態下，除了使用疫苗加強針，新冠小分子口服藥的作用正變得尤為重要。目前研究發現，奧密克戎對小分子口服藥并不會產生逃逸。
此外，他和世衛組織都指出另一個可能的威脅：奧密克戎迅速傳播之下，很可能還會出現新的變異株，毒性未知。也就是說，新冠病毒徹底消失的可能性基本為零，人類終究要和它共存。
回到國內，從昨天發布的《國務院關于印發“十四五”旅游業發展規劃的通知》，可以窺見頂層對未來幾年疫情防控的一些展望。
《通知》提出，在“十四五”期間，將分步有序促進入境旅游、穩步發展出境旅游。其中提到:“及時研判國內外新冠肺炎疫情防控形勢、國際環境發展變化，科學調整有關人員來華管理措施，在確保防疫安全的前提下，積極構建健康、安全、有序的中外人員往來秩序。”
從這些描述可以看出，未來幾年，根據疫情具體形勢，中國的分布有序開放也正在規劃中。
“全球開放之時，應該是我們對病毒不再恐懼之際。……對于未來，中國開放也是必然的，只是我們由于當前疫情控制得最好，我們會更加謹慎而已，在這個時候是‘吾有以待之’。這個‘有’的含義是：應該有充足的藥品儲備，有很好的免疫屏障的建立，對于高危人群有非常好的保護；當病毒進來后，我們有非常好的疾控體系和醫療體系讓這個疾病可以迅速降級。”幾個月前，張文宏在一次公開演講中指出。
這個“有”，一方面是通過疫苗接種建立很好的免疫屏障，另一方面，是使用小分子口服藥、中和抗體來治療已感染者。
輝瑞的小分子口服藥，近期已被多個國家批準上市并被大量采購，目前在加拿大、韓國等國已開始分發。
昨天，藥品專利池組織宣布，與全球27家制藥企業簽署協議，授權它們生產默沙東的小分子口服藥。復星、博瑞等5家中國企業獲得了授權。不過，這些藥物按協議只能供給105個中低收入國家，而中國并不在其中。
顯然，中國自己的新冠口服藥，需求越來越迫切了。
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一路狂奔的新冠口服藥競賽
就像疫苗一樣，新冠小分子藥的開發，雖然因為國內疫情控制得當而慢了好幾拍，但在這一方面，國內其實也已經涌現了多家藥企，如君實生物、開拓藥業、真實生物、前沿生物、先聲藥業、廣生中霖、眾生睿創等。
新冠小分子藥物布局
君實的這個藥，和去年的“神藥”瑞德西韋有些類似，是在其前體藥上做了一個氘代，據稱可以增加藥物的生物利用度。
而開拓藥業的普克魯胺，更多地被視作是一個“歪打正著”的新冠藥，與目前國內布局的抗體藥和小分子藥品路徑不同，普克魯胺是一種雄激素受體（AR）拮抗劑和降解劑。
去年年末，開拓藥業公布了普克魯胺治療新冠輕中癥患者的III期全球多中心臨床試驗結果，結果顯示其中期分析未達到統計學顯著性。受此消息影響，當日開拓藥業盤中跌幅一度超80%，創上市以來最低股價。
臨床進展較快的還有真實生物的阿茲夫定，該藥是2021年7月獲批上市的首個雙靶點抗HIV-1藥物，目前正在中國、巴西、俄羅斯開展III期臨床試驗。有媒體報道，真實生物正在申請國內III期臨床試驗揭盲，預計2月份公布臨床數據。
還有多家藥企布局3CL抑制劑（蛋白酶抑制劑），這也是輝瑞的新冠口服藥物Paxlovid的同個靶點。
3CL蛋白酶是新型冠狀病毒復制必需的關鍵蛋白酶，有人將其稱作新冠疫情的game changer。藥物機制是通過抑制新冠病毒的主要蛋白酶（Mpro即3CLpro）的活性，達到抑制病毒復制的效果。
前沿生物的FB2001就是其中之一，藥物機制與Paxlovid類似，不過它是注射劑。FB2001由前沿生物與中科院上海藥物研究所共同研發，去年4月獲得FDA的批準在美進行一期臨床試驗，目前仍處于臨床一期階段。
去年11月，先聲藥業也緊隨輝瑞新冠口服藥的步伐，與中科院上海藥研所一同開發針對新冠病毒關鍵蛋白酶3CL的候選藥物SIM0417，該藥物目前處于臨床前研究階段。
據透露，先聲這樣做，一是因為國內目前還沒有太多相同Class的產品競爭；二是目前國內患者不多，先聲要做的是全球臨床，因此更多還是想要進軍國際市場。
此外，國內還有一家叫做眾生睿創的藥企，也在研發以3CL蛋白酶為靶點的廣譜抗新型冠狀病毒口服藥物項目，目前同樣處于臨床前研究階段。
最近又有兩家企業邁入了同一靶點的研發陣營中，它們分別是廣生堂和云頂新耀。去年12月，廣生堂宣布，其子公司廣生中霖與藥明康德合作開發3CL蛋白酶抑制劑，并稱已獲得相當藥效的預選臨床前候選化合物。
今年1月14日，云頂新耀獲得EDDC（新加坡的國家藥物開發平臺）研發的一組3CL蛋白酶抑制劑，該藥有望于今年下半年開啟臨床試驗。
另外，今年1月初，歌禮制藥還公布了自己的兩款口服抗新冠候選藥：一款靶點為聚合酶（RdRp），一款靶點則是蛋白酶（3CLpro）。該公司已提交多項化合物和用途的專利申請，并計劃分別于2022年上半年和下半年向中國、美國等國家提交臨床試驗申請。
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誰能抓住歷史的機遇？
當然，新冠藥物這場盛宴，中成藥也沒有錯過。
比如連花清瘟、金花清感、清肺排毒湯等。其中最近金花清感顆粒在巴基斯坦的臨床研究公布了結果，其官方消息稱，目前其已完成300個病例的研究，與對照組比較，金花清感顆粒有較明顯的治療作用。
不難看出，國內多家企業后知后覺，布局時間較晚，幾乎都是在默沙東、輝瑞公布了新冠口服藥的臨床試驗結果后，快速跟進以求搭上“順風車”。
但之所以出現這樣的局面，和國內疫情嚴格管控有關。在新冠疫苗普及的大背景下，不像海外動輒日增數十萬病例，國內新冠病例多點狀零星出現，規模較少。這也讓新冠口服藥的市場一直處于低估狀態。
而隨著制藥巨頭們紛紛亮出成果，“疫苗+口服藥”的疫情防控邏輯愈發被接受，它們點燃了資本對新冠口服藥賽道的熱情。
一個明顯的變化是，除了臨時抱佛腳布局的藥企，此前陰差陽錯涉足了該領域的藥企，也逐漸走到了資本的聚光燈下，股價和市值水漲船高。
可以預見的是，新冠病毒將不斷突變下去，Omicron產生了32個S蛋白突變，未來突變株可能產生64個甚至更多的S蛋白突變，針對S蛋白突變的疫苗和單抗應用將受到限制，針對病毒酶結構的小分子抗病毒藥，才更像是“人民的未來”。
疫苗和治療性藥物是國家儲備，加之進口新冠口服藥目前尚無進入國內市場時間表，國內肯定需要一款獨立研發生產的國產新冠口服藥，但與前年搶灘新冠疫苗研發的熱絡景象迥異，國內藥企并未在疫情起初就對新冠口服藥領域大力投入。
直到1月13日，在張文宏宣布其正在為新冠口服藥做準備后，二級市場上像突然回過神來，新冠口服藥概念被熱捧起來，各藥企新冠口服藥物相關消息也在這幾天密集發放，精華制藥、拓新藥業、金城醫藥、海辰藥業等沾點邊的藥企都紛紛大漲。
不過，大部分最近股價一飛沖天的藥企多是生產新冠小分子藥中間體供應商。
比如精華制藥是國內利托那韋中間體的生產供應商，利托那韋是輝瑞新冠口服特效藥的原料藥，海辰藥業、富祥藥業董秘也稱已具備生產SM2片段新冠治療藥物中間體研發生產能力。
雖然輝瑞和默沙東的新冠藥物沒有授權給中國地區低價生產，但是在一些公衛專家看來，新冠口服藥這門生意仍然前途不明。
“國內藥企動作還是偏慢，基礎研究能力相對薄弱，”一位業內人士對深藍觀評價道，即使研發出新冠口服藥，也才是萬里長征第一步，考慮到國內巨大市場需求，未來新冠口服藥領域的跨企業合作、對外授權和CXO可能性很大。
雖然動作慢了點，但對個體藥企來說，這也是難得的機遇。
此前新冠滅活疫苗的在國內的研發上市，催化出兩家國內藥企的百億盈利，從市場體量來看，新冠藥帶來的利潤只增不減，歷史機遇如果利用得宜，也能大大提升國內企業整體小分子新冠口服藥乃至抗病毒藥物的研發平臺、臨床推進、人才積累和動員應急能力。
退一萬步講，即使新冠藥物真的不賺錢，但是通過這波熱點聚集起來的資金和關注度，對于整個醫藥行業，也算是一個不大不小的促進。
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